サンプリングシートとは

みなさんこんにちは！


本日はサンプリングシート作成の重要性について解説します。


スケールアップ検討において、スケールアップする前の再現性を確認することが一番の目的です。


再現性が得られれば万々歳ですし、再現性が得られなかった場合は原因追求に移ります。


この再現性を確認するために事前にのがサンプリングシートです。


どのタイミングで、どの装置を用いて、どういった目的でサンプリングするのかを記したシートのことです。


このシートに従って毎回サンプリングを実施すれば、後のデータ比較が楽になります。


例ですが、反応追跡のサンプリングを想像してください。


ある実験では試薬添加30分後に、ある実験では試薬添加45分後にといったように、実験ごとにサンプリングポイントがずれていては、果たしてその反応条件に再現性があるかが疑わしくなります。
（経時変化をプロットし、その曲線上にのっていれば問題ないという判断もできますが。）


サンプリングポイントを明確にしておけば、実験ごとのデータを比較して、違いが見られた場合に、試薬の添加速度が違ったかな、反応液の温度が違ったかな、天気が雨だったから水分の影響でも受けたのかななどの考察ができます。


わずかな変化を逃さないためにも、サンプリングのポイントは明確にしておくべきです。


具体例を見てみましょう。


一般的な工程で
仕込み → 反応 → クエンチ → 分液 → 溶媒置換 → 賓溶媒滴下 → 熟成 → ろ過 → 乾燥

といったプロセスがあると仮定します。


下図のようなサンプリングシートを作成します。

No.1) 仕込み後の溶媒
KFにより水分値を測定します。
規格を設けるかは反応がどの程度水分の影響を受けやすいかによります。
仕込み前の溶媒の水分値も大事ですが、仕込み後の水分値は絶対に抑えておくべきです。
反応釜（ラボの場合はフラスコ）内に水分が付着していては、仕込み後の溶媒はその影響を受けます。
仕込み前のドラムやポンド瓶の溶媒はそんなに水分値が高くなかったのに、仕込み後の溶媒の水分値は高く、反応が水分の影響を受けてしまったということはよくあります。
実験毎に水分値を測定し、許容範囲を見出しておくべきです。


No.2) 反応液
反応液の経時的なデータを取得します。
原料の推移や不純物プロファイルが反応毎に違いがないかを注目します。
例では原料が1%未満になったら反応を停止すると記していますが、
この規格は後工程（分液や晶析）での除去効率に依存します。


No.3) クエンチ後の液
クエンチにより生成物が分解していないか、実験毎の不純物プロファイルは一緒か、定量値は問題ないかを確認します。


No.4) 分液後の有機層
不純物プロファイルに違いはないか、定量値は問題ないかを確認します。


No.5) 分液後の水層
目的物のロスは従来の実験と同等か（極端にロスしていないか）、pHは同等かを確認します。


No.6) 溶媒置換後の上澄み
GCにより溶媒置換がしっかりされているかを確認します。
減圧度等により、毎回きまった溶媒量で溶媒置換できるとは限りません。
何mLの溶媒を使用するという設定の仕方ではなく、
例のように置換前の溶媒が何%以下になるまで置換を繰り返すという設定の仕方をします。


No.7) ろ過前の上澄み
熟成が十分かどうかを目的物の上澄み濃度により判断します。


No.8), 9) ろ液と洗液
ろ液ロス、洗液ロスが従来の実験と同等かどうかを確認します。


No.10) 湿結晶
乾燥前の湿結晶の時点での純度を確認します。
筆者は結晶洗浄前の湿結晶と結晶洗浄後の湿結晶の両方をサンプリングします。
これにより、毎回十分洗浄されているかを確認します。


No.11) 乾燥中の結晶
乾燥終点を満たすまで経時的にサンプリングします。
例ではGCとしましたが、水分であったりLOD（乾燥減量）であったりもします。


No.12) 乾燥晶
例ではHPLCのみ記載しましたが、目的に応じて様々な試験を実施します。
GC, KF, 定量, XRD, 粒度分布, IR, SEMなどが挙げられます。



再現性があることを確認するためには、正確にデータの比較をしなくてはなりません。


それに役立つのが今回紹介したサンプリングシートです。


サンプリングポイントを明確にし、毎回同じポイントでサンプリングしていればわずかな変化に気づくことができます。


クリティカルなパラメータはこのわずかな変化に現れることも多いです。


わずかな変化を見逃さず、再現性の良いプロセス開発を目指しましょう。


本日も読んでいただき、ありがとうございました！